Highschool of the Dead speel af in die huidige Japan, en begin aangesien die planeet getref word met 'n noodlottige pandemie wat mense in zombies verander, wat eufemisties uit die hoofkarakters as "Them" (?? Yatsura?) Verwys word.
Die storielyn volg 'n aantal hoërskoolstudente (sowel as die universiteitsverpleegster) terwyl hulle 'n wêreldwye rampspoedige gebeurtenis, die 'Uitbraak', hanteer. Hulle moet ook die verdere risiko's van sosiale val, in die soort gevaarlike oorlewendes, en die potensiële verval van hul spesifieke morele kodes in die gesig staar, aangesien die rolverdeling probeer om die zombie-apokalips te oorleef. Vanaf die HS vlug die leerlinge na die stad op die plek waar hulle met sy leerlinge en 'n besmette onderwyser moet klaarkom. Hulle kry 'n hond sowel as 'n klein dogtertjie en beoordeel hulle vir oorlewendes in hul huise. Daarna ry hulle uiteindelik na 'n laerskool wat na bewering 'n veilige sone is, gaan deur 'n polisiekantoor en laaste in 'n winkelsentrum.
